顺应潮流：仅血浆ctDNA-MRD检测的应用领域前景！

"吡啶化被归属于MRD探测的实用商业价值是完全一致的，想这些进展将继续提低另行一代MRD探测的准确普遍性。"

前列腺癌的MRD探测是一种灵巧且特异的用于出现异常前列腺癌病患者体内之前源普遍性大分子（如ctDNA）远比数量的分析方法。在这种状态下，病患者没有肉眼可见的软其组织，但确实假定准则外科影像分析方法难以探测到但之后则会导致前列腺癌复发的细不显软其组织。

MRD，常称为细不显移去软其组织（Minimal Residual Disease）。用于“Minimal” （细不显）这个用法，是因为它在史籍和外科专家之前格外近似于。不过，“Minimal”这个用法可能具有“误导普遍性”，因为起码的病变在病症和病患权衡方面也可能具有极为重要象征意义。“Measurable”（可精确测量）一用法可格外准确地刻画移去在病患者体内的免疫系统的假定。NCCN指南同时用于了“Minimal Residual Disease”（细不显移去软其组织）和“Measurable Residual Disease”（可精确测量移去软其组织）两个专有名用法。

此外，可行普遍性研究成果指出在水分子水平上探测多种前列腺癌类型的ctDNA举例来说具有外科诱因，史籍和外科专家有时也则会用于“Molecular Residual Disease”（水分子移去软其组织）一用法。

近年来，各个领域在对等之前基于ctDNA的MRD审核（ctDNA-MRD）的外科数据和事实越来越多，启动时了对等瘤MRD探测的热潮。对等瘤ctDNA-MRD探测的运用当代主要有两大类：

1）Tumor-informed assays（理睬量化）

对原发其组织进行时测序以深入研究病患者的特异蛋白质序列表征记事，然后设计模板定制panel或用于相同panel进行时个普遍性化的ctDNA探精确测量化。

2）Tumor-uninformed assays（置之不理量化）

也可以称为Tumor-agnostic assays或Tumor-naïve assays，即无须要原发其组织，非常少依赖于一组预先定为模板/遮罩设计的与前列腺癌类型相关的相同panel进行时ctDNA探精确测量化，常在探测ctDNA转录的同时，则有ctDNA吡啶化或片段组研习等多组研习分析方法。考虑到了其组织样本严重不足或出现异常位点严重不足或TAT可避免等关键问题。

Tumor-informed assays的运用战略格外符合准则社则会大众的认知，在保证低蛋白质表达的必要下，可通过出现异常多位点的sample-level（样本水平）全面普遍性提低其阈值，运用如此一来远比来说不是尤其低。Tumor-uninformed assays的运用战略格外像是要到筛，通过提低site-level（位点水平）探测阈值并则有ctDNA吡啶化或片段组研习并转化机器研习习搜索算法全面普遍性提低其阈值和蛋白质表达，运用如此一来远比来说较低。

2021年4翌年29日，《Clinical Cancer Research》离线发表了“非常少用于血红蛋白ctDNA探测珠胃癌病患者细不显移去软其组织（MRD）”的篇名，首次公开了Guardant Reveal的研究成果数据：MRD探测阈值近到91%，蛋白质表达近100%，这些推断显露支持了非常少血红蛋白ctDNA-MRD探测（Tumor-uninformed assays）的潜在外科运用。

2021年8翌年13日，《Clinical Cancer Research》离线发表了“顺应潮流：非常少血红蛋白ctDNA-MRD探测的运用前景”的篇名，在这里研究成果者们讨论审核了非常少血红蛋白ctDNA探测MRD的技能，以及将吡啶化紧密结合到ctDNA探测的潜在好处。2

Parikh及其同僚1 和Taieb及其同僚3 讨论了非常少血红蛋白ctDNA-MRD探测在珠胃癌（CRC）病患者之前的潜在外科运用。

▲ ctDNA吡啶化和转录在两项研究成果之前的运用比较（Parikh和Taieb）

珠胃癌（CRC）的病患即便如此造成了着一个挑战，即极多的CRC病患者因要到期疾病复发而过要到死亡。尽管外科采用了准则的基本功能病患，但近期IIIC期CRC病患者的5年生存数万人也非常少有53%，究其原因是没有推断显露检查和上未探测到的细不显移去软其组织（MRD）。4

现在，仍迫切并不须要要准确确定哪些病患者术后假定MRD，以帮助个人兴趣减缓或降低基本功能病患，并降低医治的可能普遍性，同时最大限度地减缓能避免病患的相关毒普遍性。

在过去的几年里，我们对ctDNA在CRC诊断和病症之前的运用有了相当多的了解。现在，基于ctDNA的MRD审核时是相当多运用于前列腺癌的病患之前。

ctDNA是由DNA的短片段分成（大约130-150bp），由免疫系统通过增生、显露血或黏液释放到肺脏之前。 ctDNA的半衰期较短致使其成为极端的实时负荷标志物，它的假定可能反映了检查和上看不见的不显转移。

在医治普遍性病患珠束后，ctDNA之前消失的胚胎转录对随后的检查和复发具有较低的阳普遍性预测商业价值，尤其是当这些转录与手术的其组织之前的转录相匹配时。探测这种ctDNA假设的MRD可以在I-III期CRC之必要前检查和数翌年预测复发，从而为一组之后则会复发的CRC病患者备有一个审核另行疗法的窗口。然而，这些ctDNA政治体制转录假设的MRD探测分析方法的阈值即便如此是有限的，迫切并不须要要改进其探测准确普遍性。

ctDNA的吡啶化探测强于ctDNA的政治体制转录探测。ctDNA的吡啶化极度在CRC之前非常常见，并被普遍认为大多数癌变的要到期阶段。这种吡啶化，具体内容假设为DNA之前胞嘧啶的C5方位添加吡啶双键，调节附近蛋白质的表近，有数经典的惟恐癌蛋白质失活。与政治体制转录远比，CRC之前假定格外多的吡啶化极度地带，为提低MRD探测的阈值备有了机则会。SEPT9，就是第一个利用体内探测单蛋白质吡啶化极度进行时筛查和要到期探测CRC的分析方法。尽管ctDNA吡啶化有这些优点，但这些相同的特普遍性也并不须要要行事，以保持探精确测量化的蛋白质表达，并尽量避免假阳普遍性的可能普遍性。

在这种背景下，Parikh和Taieb的都将最另行研究成果珠果为我们对ctDNA准确普遍性的理解备有了有益的说明，即无须要原发其组织，非常少通过体内ctDNA吡啶化或联合ctDNA转录即可进行时准确的MRD审核。与其他并不须要要对原发其组织进行时测序以个人兴趣格外全面普遍性ctDNA量化的探测不同，都将研究成果概述了Tumor-uninformed assays的有效普遍性，它有几个军事优势，有数较慢的TAT，降低初始费用，对其组织严重不足或不最简单的病患者进行时出现异常。

Parikh等人备有了一种ctDNA吡啶化转化ctDNA政治体制转录的相同panel进行时MRD的量化审核（NGS分析方法），与其他赢利上最简单的MRD探测分析方法远比，这种分析方法不并不须要要手术的其组织以及定制化。在之后病患后用于时，这种非常少血红蛋白ctDNA-MRD探测对复发具有外科象征意义的蛋白质表达（100%）和阈值（55.6%），通过紧密结合不显小蛋白质序列不同之处和斜向监精确测量化，其阈值可全面普遍性提低至91%。1 该分析方法被用于时是在进行时的全面普遍性研究成果，有数个人兴趣IIA期珠肠癌病患权衡的NRG共同组研究成果（NCT04068103）。虽然还并不须要要额外的数据集来验证这些推断显露，但这些珠果说明了基于ctDNA的MRD探测在置之不理的情况下可做的探测准确普遍性不同之处。

Taieb等人的研究成果利用了一对先前被证明是CRC手术后病症相关的吡啶化蛋白质标记物WIF1和NPY（ddPCR分析方法），并将它们运用于PRODIGE-GERCOR IDEA-France飞行测试，将III期CRC病患者随机分成3个翌年 vs 6个翌年的基本功能化疗。在对显露席III期飞行测试的III期CRC病患者进行时的首次ctDNA-MRD审核之前，有13.8%的病患者术后为ctDNA-MRD阳普遍性，并被确认为独立的病症标志物。3 同时，研究成果者也指显露，与其他采用NGS分析方法的ctDNA-MRD研究成果远比，本研究成果之前ctDNA的阳普遍性数万人较少。阈值和PPV举例来说很低NGS探测珠果，ctDNA-MRD阳普遍性和阴普遍性的5年DFS分别为65%和73%，尽管基本功能病患的和不理想的前量化样本检视就则会对这些珠果导致影响。该分析方法值得注意的是其远比简单，非常低的费用和潜在的重现普遍性，不并不须要要赢利探测之前所见的专利探测分析方法。时是在进行时的全面普遍性研究成果将全面普遍性审核非常少血红蛋白ctDNA探测是否都能准确审核MRD，以便对CRC病患者进行时效用分层，并个人兴趣基本功能病患权衡。

无论采用何种分析方法，非常少用血红蛋白ctDNA-MRD探测来个人兴趣CRC病患者的病患决定，并不须要要准确且准确的探测分析方法。须要全面普遍性提低非常少血红蛋白ctDNA-MRD探测的阈值来确定哪些病患者可以从病患降级之前受惠，以避免不恰当地选择低危病患者做较少气压的病患。Parikh及其同僚的研究成果珠果指出，紧密结合蛋白质序列和不显小蛋白质序列以及斜向血红蛋白出现异常，可显著提低非常少血红蛋白ctDNA-MRD的阈值。远比之下，ctDNA-MRD探测的低蛋白质表达对于ctDNA作为一个完整的动物标志物来确定病患升级是至关极为重要的。由于蛋白质表达严重不足，假阳普遍性的ctDNA-MRD就则会使病患者做能避免的大幅减低病患。Parikh及其同僚的研究成果珠果证明，除政治体制转录外，还可以通过转化不显小蛋白质序列吡啶化不同之处的量化来保持蛋白质表达。Taieb等人的量化分析方法的军事优势在于提低了外科不同之处的阈值和病症，但是，时是如研究成果者承认的那样，单独的两个蛋白质吡啶化标记可能难以备有与转化政治体制转录分析方法的准确普遍性不同之处。极为重要的是，这项工作也强调了系统化量化前条件的格外进一步，因为各种提炼分析方法可以在极大程度上影响ctDNA的得数万人和完整普遍性。在愿景的研究成果之前，这些量化前的考虑将变得越来越极为重要。

吡啶化被归属于MRD探测的实用商业价值是完全一致的，想这些进展将继续提低另行一代MRD探测的准确普遍性。总之，非常少血红蛋白ctDNA-MRD的探测备有了一个截然不同的机则会，用于一种无创分析方法来探索病患方案，并有可能根除低危病患者的不显心肌梗死软其组织。这些研究成果珠果无疑为愿景ctDNA-MRD个人兴趣的全面普遍性外科飞行测试在此之后了道路。

MRD，即便如此是一个较慢发展的信息运用，我们预定近两年就则会消失另行的事实，要么推断显露MRD探测的外科诱因的值得注意，要么推断显露MRD探测的其他军事优势和另行用途。

参考资料：

1.Parikh Aparna R,Van Seventer Emily E,Siregna Giulia et al. Minimal Residual Disease Detection using a Plasma-Only Circulating Tumor DNA Assay in Colorectal Cancer Patients.[J] .Clin Cancer Res, 2021, undefined: undefined.

2.Bent A, Kopetz S. Going with the Flow: The Promise of Plasma-Only Circulating Tumor DNA Assays. Clin Cancer Res. 2021 Oct 15;27(20):5449-5451.

3.Taieb Julien,Taly Valerie,Henriques Julie et al. Prognostic value and relation with adjuvant treatment duration of ctDNA in stage III colon cancer: a post-hoc ysis of the PRODIGE-GERCOR IDEA-France trial.[J] .Clin Cancer Res, 2021, undefined: undefined.

4.Benson Al B,Venook Alan P,Cederquist Lynette et al. Colon Cancer, Version 1.2017, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.[J] .J Natl Compr Canc Netw, 2017, 15: 370-398.